La mucoviscidose est très détaillée et développée à partir de la page 58.
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Pour le moment je n'arrive pas a faire un copier /coller des planches d'images...
Peut être pourras tu me faire toi parvenir ces schèmas... Je te remercie pour cet envoi. Quel boulot vous avez réalisé Séverine et toi....Monique
LA MUCOVISCIDOSE
« Quand Respirer est un Combat ! »
IX – 1 : Définition
La mucoviscidose tient son nom de sa caractéristique la plus manifeste : la production d’un « mucus visqueux ».
La dénomination anglo-saxone est Cystic Fibrosis (CF) voulant dire fibrose kystique du pancréas, dénomination plus restrictive mais qui rappelle la gravité précoce de l’atteinte digestive des descriptions initiales, avant l’apparition des traitements substitutifs.
IX – 2 : Historique
La mucoviscidose existe depuis des siècles, de nombreux enfants en sont morts au cours des années sans que l’on sache identifier la cause de leur maladie. Seul, le signe du « baiser salé » relie tous ces enfants disparus.
La description de la mucoviscidose en tant qu’affection autonome date de la fin des années 30, plus précisément en 1936. Le professeur Guido FRANCONI en fera une première description clinique.
C’est en 1963 que le professeur DI SANT AGNESE met en évidence un excès de chlorure de sodium dans la sueur des enfants atteints de la maladie. Cette découverte conduira peu après à la mise au point du test de la sueur, seul test de diagnostic positif et validant scientifiquement la maladie. En effet, le défaut de sécrétion d’eau induit une sueur hypertonique (salée).
En 1989, le professeur LAP-CHE TSUI découvre le gène responsable de la mucoviscidose : le gène CF pour Cystic Fibrosis.
IX – 3 : Epidémiologie
La mucoviscidose est une maladie génétique.
Il s’agit de la plus fréquente des maladies héréditaires autosomiques récessives graves dans les populations d’origine européenne, touchant en moyenne un nouveau-né sur 2500, ce qui permet d’évaluer à un sur 25 le nombre d’individus transmetteurs. Cette maladie touche les 2 sexes.
Il est important de signaler que la fréquence de l’affection varie selon l’origine géographique et ethnique des patients. On compte environ 6 000 patients malades en France aujourd’hui. Il y a 2 millions de personnes qui sont, sans le savoir, porteuses saines du gène de la maladie et peuvent le transmettre à leurs enfants. Si les deux parents sont porteurs du gène muté, le risque de donner naissance à un enfant atteint est de 1 sur 4.
Près de 200 enfants atteints de mucoviscidose naissent chaque année.
IX – 4 : Etiologie
Le gène CF (pour Cystic Fibrosis) est découvert en 1989. L’anomalie génétique a été localisée sur le bras long du chromosome 7. C’est un gène qui code pour une protéine de 1480 acides aminés appelée protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). Une mutation du gène CF entraîne donc un défaut dans la protéine CFTR à l’origine de la mucoviscidose.
La mucoviscidose comme déjà mentionnée précédemment se transmet sur le mode autosomique récessif c’est à dire que seuls les homozygotes sont malades. Cependant, il est important de noter que les parents sont hétérozygotes et de fait ne présentent aucun signe clinique (phénotype est normal).
Cette protéine CFTR est une protéine transmembranaire apparentée à la vaste famille des glycoprotéines qui sont les transporteurs d’ions ou de métabolites. Les canaux chlore sont structurellement normaux mais la protéine CFTR intervient dans la régulation du transport des ions chlore. Elle joue également d’autres rôles entre autre concernant l’hydratation des cellules muco-ciliaires que nous détaillons ultérieurement. Ces rôles majeurs décrits ci-dessus en font un élément capital de l’équilibre hydro-électrolytique et rhéologique des sécrétions exocrines.
En effet, cette protéine CFTR après glycosylation est censée gagner la membrane cytoplasmique du pôle apical des cellules épithéliales. Dès leur synthèse, les protéines CFTR pénètrent dans la lumière du RE (réticulum endoplasmique) où elles se replient et s’assemblent en complexes multi-protéiques. Ce phénomène nécessite la participation de protéines résidentes du réticulum endoplasmique, les protéines chaperonnes, calnexine, entre autres dont la fonction est de prévenir les erreurs de repliement.
Les protéines de conformation incorrecte sont rejetées dans le cytoplasme pour être dégradées par le protéasome ERAD (endoplasmic reticulum – associated degradation). Plus de 80 % de la forme native, immature non glycosylée, sont rapidement dégradés. Les 20 % restants peuvent gagner la membrane plasmique après maturation au niveau de l’appareil de Golgi.
Lorsqu’il est stimulé par l’AMP cyclique, le canal CFTR s’ouvre pour laisser passer les ions chlores de façon bi-directionnelle en fonction des gradients de concentration électrochimiques ; dans le même temps il active d’autres canaux chlores (canal chlore calcium dépendant notamment) et, au niveau bronchique, réprime le canal sodium.
Golgi CFTR Réticulum endoplasmique Noyau
Depuis 1989, année de découverte du gène responsable de la mucoviscidose, plus de 1 250 mutations ont été répertoriées.
La création d’un réseau d’échange d’informations créé à l’initiative des découvreurs du gène, le « consortium international d’analyse génétique de la mucoviscidose » » (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) a sans conteste accéléré le processus de découverte du spectre des mutations rencontrées dans les différentes populations étudiées dans le monde.
La majorité de ces quelques 1 200 mutations du gène déjà répertoriées chez les patients, sont très rares et correspondent à une véritable « signature familiale » tandis que quelques-unes de ces mutations sont nettement moins « privées » puisqu’on les retrouve dans plusieurs familles et même dans plusieurs régions du monde. Curieusement, l’une de ces mutations est particulièrement répandue dans l’hémisphère nord.
La mutation la plus fréquente, une délétion de trois nucléotides aboutissant à l’élimination de la phénylalanine en position 508 d’où son nom de ΔF 508 représente à elle seule 70 % des allèles identifiés chez les patients, une trentaine d’autres près de 20 %.
Dans le cas de la mutation ΔF 508, cela ne modifie pas le cadre de lecture mais perturbe le repliement de la protéine CFTR et cause sa dégradation protéolytique précoce, notamment par défaut de glycosilation. Or comme d’autres protéines mutées, la protéine CFTR ΔF 508 garde une activité partielle.
Malgré de grandes avancées ces 15 dernières années, il est difficile de prévoir la sévérité plus ou moins grave de l’évolution de la maladie. Certaines mutations (dont ∆F 508) sont réputées « graves », d’autres bénignes, mais il n’y a pas de corrélation solide entre phénotype et génotype, ce qui rend parfois le conseil génétique difficile.
Il n’est pas chose aisée/évidente de faire les corrélations génotype-phénotype même si l’on sait aujourd’hui que la mutation ΔF508 entraîne par exemple une Insuffisance pancréatique dans 90 % des cas avec une atteinte sévère des poumons.
IX – 5 : Manifestations cliniques
IX – 5.1 - Atteinte respiratoire
Les signes respiratoires et les infections aériennes dominent largement le tableau clinique.
Quelles que soient les mutations, les manifestations de la maladie sont liées à une anomalie de la protéine CFTR avec un dysfonctionnement au niveau du pôle apical des cellules épithéliales (protéine altérée ou effectivement absente).
Par défaut de réabsorption le long du canal excréteur de la glande, la concentration sudorale des ions chlore et sodium (Cl- et Na+) normalement inférieure à 40 mmoles/L dépasse 60 dans la mucoviscidose. Cette particularité permet le diagnostic de la maladie par le test sudoral (le test de la sueur vous sera décrit ultérieurement).
Au niveau bronchique, le défaut de sécrétion de Cl- et l’absorption exagérée de Na+ entraînent une déshydratation des sécrétions qui particulièrement visqueuses entravent l’épuration muco-cilliaire
Physiopathologie de l’atteinte respiratoire
Epuration mucociliaire
Mucus
La stase favorise la surinfection. Une fois installée, l’infection endobronchique est définitive et évolutive sous forme latente, insidieuse ou sous forme d’exacerbations entrainant une réaction inflammatoire (exagérée) avec réponse hyperimmune. Il se créé alors un cercle vicieux d’hypersécrétion et d’inflammation entretenu par les médiateurs bactériens et cellulaires. Obstruction, infection et inflammation bronchiques s’associent ou se succèdent pour conditionner l’évolution inexorablement progressive vers la destruction des parois bronchiques et du parenchyme pulmonaire (poumon qui est pratiquement normal à la naissance).
En effet, dans les conditions normales , il existe une régulation fine de l’épaisseur de la phase sol (hydro-électrolytique) du film séromuqueux qui tapisse la surface de l’épithélium respiratoire de telle sorte qu’elle soit à peine inférieure à la taille des cils.
Nous avons en permanence à la surface de ce mucus des bactéries, virus, polluants exposés et ce mucus joue un rôle essentiel de défense de l’organisme. De même se trouvent dans ce mucus des récepteurs qui vont repérer ces bactéries et les piéger.
Lors de leur battement très rapide, les cils en extension accrochent le mucus qui flotte en surface et le propulse avec les virus, bactéries piégés par les récepteurs, vers les bronches de gros calibre, la trachée et l’oropharynx et donc déglutis.
Lors de son retour en arrière, le cil se rétracte et n’a plus de contact avec la phase gel avant le battement suivant. Les germes (virus, bactéries que nous avons en permanence) impactés dans le mucus sont ainsi évacués avant d’avoir pu se multiplier et créer de l’infection.
En plus de ce système mécanique de défense de l’épithélium, se trouvent des processus biochimiques avec la mise en action de grosses protéines appelées mucines, des protéines plus petites de défense comme les lysozymes et également de petits peptides – récemment identifiés – qui jouent également aux cotés de ces protéines un rôle important dans la bactéricidie (sont capables également de tuer ces bactéries).
Dans les conditions normales de fonctionnement, cela permet d’avoir des voies aériennes stériles
Dans le cas de la mucoviscidose, l’absence de CFTR fonctionnelle entraîne une absorption exagérée de Na+ par le canal sodium non réprimé, un défaut de sécrétion de Cl- et de fait, un défaut de sécrétion d’eau.
On sait que toute augmentation du chlorure de sodium va entraîner des anomalies de la défense notamment une diminution de l’activité bactéricide de ces fameuse protéines d’activité anti-bactériennes, ces bactéries vont reconnaître les mucines et le nombre de bactéries va augmenter dans ce mucus.
En même temps, l’épaisseur de la phase sol est donc réduite, très inférieure à la taille des cils qui se trouvent englués dans la phase gel, l’évacuation du mucus et des bactéries impactées, animés de mouvement de va-et-vient est ralentie.
De plus la clairance muco-ciliaire étant diminuée, les bactéries vont pouvoir atteindre la surface de l’épithélium donc augmentation des gènes qui vont transcrire les fameuses mucines et cela va augmenter sécrétion de ces mucines. Dès que ces bactéries adhèrent à l’épithélium – ceci n’arrive jamais en temps normal - cela déclenche une réaction inflammatoire accrue.
Le syndrome respiratoire est peu spécifique : toux chronique, sèche, quinte de toux, bronchites infectieuses.
Les premières manifestations sont le plus souvent précoces (avant l’âge d’un an dans environ 80 % des cas).
Les aspects radiologiques sont évocateurs par l’association et la diffusion d’images bronchiques et alvéolaires pourtant non spécifiques : foyer alvéolaire mal systématisé, opacité alvéolaire cernant des bronchectasies en « bouquet », distension pulmonaire avec emphysème etc …
Sinusite chronique, surdité de transmission etc … sont des pathologies qui augmentent avec l’âge.
Trois germes pathogènes sont responsables de la plupart des épisodes de suppuration bronchique :
· Le Staphylocoque doré,
· L’Haemophilus influenzae
· Et Surtout le Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique). L’infection chronique à pyocyanique constitue le problème infectieux principal et marque le plus souvent un tournant évolutif péjoratif dans la maladie. Cette bactérie est naturellement résistante aux antibiotiques. Certaines souches dites « mucoïdes » se développent au sein de micro colonies entourées d’une matrice exopolysaccharidique (slime). L’incidence des souches mucoïdes augmente avec l’âge et l’évolution de la maladie respiratoire.
Des infections virales, microbactériennes peuvent également se rajouter.
L’atteinte broncho pulmonaire évolue par poussées qui conduisent en quelques mois ou en quelques années à l’insuffisance respiratoire voire au cœur pulmonaire chronique. Les poussées de surinfection s’accompagnent d’une anorexie.
Cette évolution peut être émaillée de complications pouvant engager le pronostic vital tels que des pneumothorax volontiers récidivants ou des hémoptysies.
Le décès survient en règle au décours d’une exacerbation des signes respiratoires d’allure infectieuse accompagnés de signes d’insuffisance cardiaque droite ou globale dans 1/3 des cas.
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